200亿美金biotech吹响冲锋号,RNAi的后来居上|速看
来源:微信公众号:氨基观察 发布时间:2023-06-09 11:56:47

在每一个产业的进化历程中,技术路线决定命运的相似脚本总在不断重演:

一种技术路线负责揭竿而起并发出*声咆哮,而另一种技术路线则姗姗来迟。但后来者往往能够凌空而起,后发先至。


(资料图)

在小核酸药物的研发之路上,RNAi与ASO的发展就是这样的例子。

ASO疗法率先出现,并早早证明了成药性。而RNAi疗法,发展历程一路坎坷,在ASO药物成药二十年后,才证明自己。

不过,进度上的落后,并没有影响RNAi的发展。2018年,随着*RNAi药物成功上市,RNAi疗法开始逐步崛起。

虽然两者不是完全替代关系,但ASO的部分领地依然被RNAi分食。更重要的是,ASO与RNAi之间的差距似乎逐步显现。

2021年时,RNAi与ASO各自领域的头号玩家Alnylam与Ionis,营收都在8亿美元左右。但到了2022年,Alnylam产品净收入就达到了8.94亿美元,Ionis营收则下滑到了5.87亿美元。

市值或许更能说明一切。如今Alnylam的市值236亿美元,而Ionis仅为58亿美元,相差4倍。这也预示着,市场更憧憬RNAi疗法的未来。

01、小核酸领域的后来者

一项技术只有从实验室走向临床,其社会、商业化价值才能*化。然而从实验室走向临床,注定会是一路艰苦卓绝。哪怕是有诺奖加身的RNAi疗法也不例外。

将时间拉回到1998年。彼时,小核酸药物分支之一的ASO(反义寡核苷酸)药物,已经带来了*款ASO药物Vitravene。

而另一种小核酸药物RNAi的作用机制才刚刚被发现。当时,来自美国的两位科学家将双链RNA导入线虫基因中,并发现双链RNA较单链RNA更能高效地特异性阻断相应基因的表达,他们称这种现象为RNA干扰(RNAi)。

说得简单点,就是双链RNA破坏了原本的基因表达过程,导致些基因表达被阻断。

顺着这个机制,科研人员想到,如果将RNAi用在药物研发上,RNAi药物递送入细胞内部后,能让任何致病基因“闭嘴”,不能表达出蛋白质,自然也就没法继续发挥任何致病功能。那么很多疾病就可以被简单粗暴的解决了。

2004年,*RNAi药物Bevasiranib进入临床,RNAi药物开始走上舞台。故事的高潮发生在2006年,这一年发现RNAi的两位教授获得了诺贝尔奖。

伴随着这一最高荣誉的加身,RNAi步入了黄金时代,大药企、风投机构如潮水般涌向RNAi的公司。与此同时,发展较早的ASO药物瞬间感受到了众叛亲离的滋味。

然而,热潮来得快去得也快。追捧者们很快发现,RNAi疗法并不成熟,面临稳定性差、递送效率低、安全性差等问题。

其中,最为致命的是递送问题,双链RNA一旦送入体内,会被血液中的酶会迅速破坏,无法顺利递送至靶组织细胞发挥作用。这一问题,阻挠了RNAi疗法的研发之路。

2009年,*批进入临床III期试验的RNAi疗法Bevasiranib,因早期临床结果不佳终止了临床试验。到了2010年,罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨头相继退出RNAi药物的研发,RNAi疗法走入了“至暗时代”。

但仍然一些小药企在这一领域坚持,比如Alnylam、Arrowhead。在他们坚持不懈的努力下,LNP、GalNAc、PNP等递送技术平台的逐步成熟,曾经RNAi药物发展的阻碍,也在逐渐消失。

2018年,*RNAi疗法Patisiran获批上市,由Alnylam公司研发。RNAi药物也由此重新获得市场的关注。

02、RNAi的全面狙击

如今,RNAi药物不仅成功了,并且以一种胜利者的姿态回到小核酸药物战场。尤其是在TTR靶点上,RNAi打了极其漂亮的一仗。

TTR是一种由肝脏主导合成的甲状腺素转运蛋白,正常情况下会形成同源四聚体结构。

而当控制这一蛋白的基因发生突变后,这种蛋白就会错误的形成淀粉样蛋白,并沉积在周围神经系统、心脏、眼睛等所组织和器官中,进而造成难以治疗的hATTR(遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病)。

全世界,估计有5万名hATTR患者。糟糕的是,此前这种病一直没有治疗方法,患者通常在诊断五年内死亡。

直到2018年10月6日,Ionis研发的ASO药物Tegsedi获FDA批准上市,成为全球*治疗hATTR的药物。

不过,Tegsedi带有黑框警告副作用问题,所以销售情况不算乐观。2022年,Tegsedi和另一款ASO药物Waylivra,合计销售额仅3000万美元。

事后来看,救世主是RNAi药物。在hATTR领域RNAi药物展示较好安全性的同时,治疗效果也更好。

根据III期临床数据,在疗效方面,patisiran与Tegsedi相比更胜一筹,且还能够显著改善心肌病。在安全性上,Patisiran并没有遇到困扰RNA药物的安全性问题。

2018年8月,RNAi药物patisiran获得FDA批准上市,用于治疗hATTR。2022年,patisiran年销售额已达5.58亿美元。

除此之外,在PCKS9这一靶点上,RNAi也开始后来居上。

2014年,Alnylam将靶向PCKS9的RNAi药物Inclisiran推入临床。这一药物能够特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体,导致其降解从而抑制PCSK9的表达,使得血浆LDL-C(低密度脂蛋白)浓度降低。

Inclisiran*的优势在于给药频率,此前他汀类药物需要每天服用,PCSK9单抗需要间隔2-6周注射,而Inclisiran每年仅需两针。

2020年Inclisiran获批上市。鉴于依从性上的优势,2022年Inclisiran收入大涨833%,全年营收达1.12亿美元。

相比之下,靶向PCSK9的ASO药物AZD8233处境相当尴尬。尽管在2022年,阿斯利康/Ionis研发的AZD8233在IIb期临床试验中达到了主要终点,但阿斯利康仍然表示将放弃AZD8233的研发。

促使阿斯利康放弃的原因,或许在于即便AZD8233成功上市,其商业化之路也不会太容易。

与Inclisiran相比,AZD8233需要每月给药,在依从性上并没有更好的表现。

此外,在ATTR、ANG3等多个靶点上,曾经落后的RNAi药物,都开启了弯道超车之旅。

03、有待开启的更大市场

RNAi一次次的弯道超车不令人意外,这是由RNAi疗法路线优势带来的差异结果。

与ASO疗法相比,RNAi疗法有种种优势。

比如,作用时间更持久。由于ASO药物会直接进入肝细胞,只在细胞质中积累,所以需要频繁给药。而RNAi进入细胞后,会在细胞核内不断积累,所以能保持比较长的药物半衰期

再比如,作用效率更高。单个RNAi可以多次介导mRNA的沉默作用,因此其在正确的触发条件下,能够实现较高的治疗效率。

当然了,这并不意味着ASO疗法就毫无用武之地。ASO药物既能够利用碱基配对,又能够通过酶的降解下调蛋白表达,理论上它能够覆盖更多的疾病种类,具有更加广泛的临床应用范围。

更何况,如今的RNAi疗法还面临着一个棘手的难题,如何打破适应症的限制。

目前获批上市的RNAi药物,适应症主要集中在肝脏疾病、罕见病领域。而这是由于RNAi递送技术决定的。

在RNAi领域常用的递送技术是Alnylam开发的GalNAc。这种技术能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接。肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺,从而高度特异性地进入肝细胞,同时限制脱靶效应。

这一递送系统,基本解决了早期RNAi药物研发中遇到的靶向性差、脱靶效应严重和稳定性差等问题。如今Alnylam开发的不少RNAi药物,也都使用了这一递送技术。

但这一递送技术的问题在于,无法靶向肝脏以外的仅有的以肝实质细胞为靶点的GalNAc偶联技术,这限制了RNAi疗法的用武之地,局限于罕见病与肝脏疾病。

而RNAi疗法想要获得更大的发展空间,必然要走到更广阔的市场中,比如在肿瘤治疗、常见病治疗。

所以,眼下摆在RNAi面前的*问题是,需要找到与GalNAc类似的递送方法,让RNAi疗法能够在其他领域发挥作用。

事实上,已有药企在尝试拓展RNAi的作用领域。在肿瘤治疗领域,Arrowhead正在研发治疗透明细胞肾细胞癌的药物ARO-HIF2、圣诺医药正在研发成人原位鳞状细胞皮肤癌的药物STP705。

如此看来,RNAi的故事才刚刚开始。

关键词:

猜你喜欢

200亿美金biotech吹响冲锋号,RNAi的后来居上|速看

200亿美金biotech吹响冲锋号,RNAi的后来居上|速看

在每一个产业的进化历程中,技术路线决定命运的相似脚本总在不断重演:更多

2023-06-09 11:56:47
沙漠披绿装 世界速看料

沙漠披绿装 世界速看料

近年来,地处毛乌素沙漠腹地的内蒙古自治区鄂尔多斯市鄂托克前旗持续推更多

2023-06-09 12:15:20
世界今热点:辽宁民心网投诉(辽宁民心网投诉查询)

世界今热点:辽宁民心网投诉(辽宁民心网投诉查询

今天小编岚岚来为大家解答以上的问题。辽宁民心网投诉,辽宁民心网投诉更多

2023-06-09 12:07:36
董家庄_关于董家庄的简介|全球报道

董家庄_关于董家庄的简介|全球报道

1、清乾隆四十七年(1782年),董姓自盘石店崖下村迁居此地建村,以姓命更多

2023-06-09 11:57:23
金属线槽与桥架的区别

金属线槽与桥架的区别

今天小编岚岚来为大家解答以上的问题。金属线槽与桥架的区别相信很多小更多

2023-06-09 11:44:46
全球今日报丨埃克迪奥古个人资料和图片_埃克迪奥古最新篮球明星动态

全球今日报丨埃克迪奥古个人资料和图片_埃克迪奥

艾克迪奥古介绍了1983年9月11日出生于美国纽约州布法罗市的艾克迪奥古更多

2023-06-09 11:24:58
favorite subject(favorite)

favorite subject(favorite)

今天小编岚岚来为大家解答以上的问题。favoritesubject,favorite相信更多

2023-06-09 10:49:01
混元珍珠伞有什么用(混元珍珠伞)

混元珍珠伞有什么用(混元珍珠伞)

元珍珠伞有什么用,混元珍珠伞这个问题很多朋友还不知道,来为大家解答更多

2023-06-09 10:58:57
三年级作文家乡的果园400字_三年级作文家乡的果园|环球聚看点

三年级作文家乡的果园400字_三年级作文家乡的果园

1、我的家乡在蒲城,那里风景优美,最好的风景那就是家乡的果园了。2、更多

2023-06-09 10:43:52
脑ct能检查出来什么病_脑ct都能查出什么病 环球新动态

脑ct能检查出来什么病_脑ct都能查出什么病 环球

1、脑部CT是通过CT检查找出脑部的结构和器质性变化,凡是引起脑部结构更多

2023-06-09 10:35:47

© 2012-2020 财经快报网 版权所有 关于我们

网站联系邮箱:435 227 67@qq.com

琼ICP备2022009675号-3